Coagulación sanguínea y hemostasia
La hemostasia
es un mecanismo de defensa del organismo que se activa tras haber sufrido un
traumatismo o lesión que previene la pérdida de sangre del interior de los
vasos sanguíneos.
La participación de las plaquetas en el proceso de
la hemostasis es fundamental. Las reacciones en las que participan son:
1) Adhesión
a la pared o a la zona lesionada del vaso.
2) Extensión
de la plaqueta sobre la superficie endotelial expuesta.
3) Secreción del contenido granular de las
plaquetas.
4) Formación de un agregado o masas de plaquetas.
5) Aceleración de la coagulación plasmática.
El resultado
es la formación de una red de fibrina que refuerza el lábil tapón de plaquetas.
La hemostasia se divide en 2 fases en: hemostasia
primaria y secundaria
HEMOSTASIA
PRIMARIA
Adhesión
plaquetaria
El proceso de adhesión comprende el transporte por
difusión de las plaquetas hacia la superficie reactiva y la interacción de los
receptores de la membrana plaquetaria con sus ligandos en las estructuras de la
pared lesionada. Entre las proteínas adhesivas de la matriz se incluyen el
colágeno, la fibronectina, el factor de von Willebrand, la laminina, la
vitronectina y la tromboespandina.
Las plaquetas no se adhieren a las células
vasculares endoteliales normales, pero en áreas de disrupción endotelial sí lo
hacen a varios componentes del tejido conectivo subendotelial.
En los segundos siguientes a la lesión, las
plaquetas se adhieren a las fibrillas de colágena del subendotelio vascular a
través de un receptor de la colágena específico para las plaquetas y presente
en su estructura terciaria. Dicho receptor es la glicoproteína Ia/IIa. Esta
interacción está estabilizada por el factor
von Willebrand (vW), una glicoproteína adhesiva que permite a las
plaquetas permanecer unidas a la pared del vaso a pesar de las elevadas fuerzas
tangenciales que se generan en el interior de la luz vascular como consecuencia
de altas velocidades de cizalladura.
El factor de von Willebrand realiza esta función
formando un enlace entre un receptor plaquetario situado en la glicoproteína
Ib/IX y las fibrillas de colágena subendoteliales
Por otro lado, el receptor plaquetario glicoproteína
IIb/IIIa (fundamental para la agregación plaquetaria), también participa en la
adhesión plaquetaria, sobre todo en condiciones de alta velocidad de
cizalladura local, ligándose al factor
de Von Willebrand. Una vez adheridas al subendotelio, las plaquetas se
extienden sobre la superficie y plaquetas adicionales aportadas por el flujo
sanguíneo se unen, primero a la placa de plaquetas adheridas y, eventualmente,
una a otra formando las masas de agregados plaquetarios.
Secreción
de los gránulos y agregación plaquetaria
Al igual que ocurre en otras células, la activación
y secreción plaquetaria están reguladas por cambios en el nivel de nucleótidos
cíclicos, por el flujo de entrada de calcio, por la hidrólisis de los
fosfolípidos y por la fosforilación de proteínas intracelulares críticas.
Entre los agonistas para las plaquetas que se han
estudiado in vitro, los que tienen mayor relevancia fisiológica parecen ser la
trombina, el ADP, la adrenalina, el colágeno, y el ácido araquidónico. Existen
receptores específicos en la superficie de la plaqueta para cada uno de estos
agonistas y dichos receptores están enlazados a estructuras intracelulares,
cuya alteración por los complejos receptor-agonista, conduce a cambios
intracelulares que caracterizan a la plaqueta activada. Un mecanismo común a
varios de los agonistas es una elevación en la concentración plasmática de
calcio ionizado.
La unión de agonistas tales como adrenalina,
colágena o trombina a receptores de la superficie de las plaquetas, activa dos
enzimas de la membrana: fosfolipasa C y fosfolipasa A2. La activación de la
fosfolipasa A2 conlleva a la liberación
de ácido araquidónico libre que se convierte por medio de la ciclooxigenasa en
endoperóxidos de prostaglandinas, para formar por último el potente agregante
plaquetario tromboxano A2 (TxA2), así como prostaglandinas estables como la
PGD2 que también inhibe la agregación
plaquetaría.
La activación de la fosfolipasa C produce la
hidrólisis del fosfolípido de membrana fosfatidilinositol 4.5 bifosfato (PIP2),
liberando diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3). El IP3 interviene en
el movimiento de calcio dentro del citosol plaquetario y estimula la
fosforilación de las cadenas ligeras de miosina. Esta última interactúa con la
actina para facilitar el movimiento de los gránulos y el cambio de forma de las
plaquetas. El DAG activa la protein-cinasa C que, a su vez, fosforila una
proteína que pudiera servir para regular la secreción de los gránulos
plaquetarios.
Existe, finalmente, un mecanismo equilibrado que
controla la velocidad y la extensión de la activación plaquetaria. El
TxA2 aumenta la actividad de la fosfolipasa C, que estimula la activación
y la secreción plaquetaria.
En cambio, la
prostaciclina PGI2, un producto del ácido araquidónico de las células
endoteliales, inhibe la activación de las plaquetas mediante la elevación de
los niveles intraplaquetarios de AMP cíclico.
El resultado de todos estos mecanismos de activación tiene
tres efectos principales:
1. La secreción del
contenido de los gránulos intracelulares de la plaqueta.
2. La exposición
de receptores de superficie para las proteínas
plasmáticas (particularmente fibrinógeno y factor de vW).
3. La alteración de
la estructura lipídica de la membrana plaquetaria, que induce la aceleración de
la coagulación plasmática.
HEMOSTASIA SECUNDARIA
Activación del
sistema de coagulación y formación del trombo
La lesión en la pared del vaso, como ocurre en la rotura de
una placa de aterosclerosis, conduce no sólo a la adhesión plaquetaria a la
superficie expuesta y a la consiguiente agregación plaquetaria, sino también a
una marcada activación de la coagulación tanto por la vía intrínseca como extrínseca,
formándose trombina, la cual, además de ser un potente activador plaquetario,
cataliza la formación de fibrinógeno a fibrina y promueve su polimerización. De
esta forma, el crecimiento de la masa trombótica compuesta de plaquetas,
fibrina y eritrocitos puede oponerse a la fuerza del flujo sanguíneo.
Mientras se está formando el tapón hemostático primario, las
proteínas plasmáticas de la coagulación se activan para iniciar la hemostasia
secundaria. La vía de la coagulación puede descomponerse en una serie de
reacciones que culminan con la producción de trombina suficiente como para
convertir una pequeña porción de fibrinógeno plasmático en fibrina. Cada una de
las reacciones requiere la formación de un complejo unido a la superficie, y la
conversión de proteínas precursoras inactivas en proteasas activas mediante una
proteólisis limitada, siendo regulada por cofactores plasmáticos, celulares y
calcio.
Existen dos vías distintas para la activación de la
coagulación. La vía intrínseca o de contacto, en la que tres proteínas
plasmáticas (el factor Hageman, un cininógeno de alto peso molecular y la
precalicreina), forman un complejo sobre la colágena del subendotelio vascular.
En la vía extrínseca o del factor tisular, se forma un complejo entre el factor
VII, el calcio y el factor tisular, una lipoproteína que está en casi todas las
membranas celulares y que queda expuesta después de una lesión celular.
La finalidad de ambas vías es la activación del factor X,
necesaria para la transformación de protrombina en trombina, precisando también
la presencia de calcio, factor V y fosfolípidos. Aunque la conversión de la
protrombina puede tener lugar en diversas superficies ricas en fosfolípidos,
tanto naturales como artificiales, se acelera varios miles de veces en la
superficie de las plaquetas activadas.
La trombina tiene múltiples funciones en la hemostasia.
Aunque su papel principal es la conversión de fibrinógeno en fibrina, también
activa los factores V, VIII y XIII y estimula la agregación y secreción
plaquetarias. Tras la liberación de fibrinopéptidos A y B de las cadenas alfa y
beta del fibrinógeno, la molécula modificada, ahora denominada monómero de
fibrina, se polimeriza en un gel insoluble. El polímero de fibrina es
estabilizado entonces por el enlace cruzado de cadenas individuales mediante el
factor XIII a.
Fibrinolisis
fisiológica
La lisis del coágulo y la reparación del vaso comienzan
inmediatamente después de la formación del tapón hemostático definitivo. Existen tres activadores principales del sistema
fibrinolítico: fragmentos del factor Hageman, urocinasa (UK) y activador
tisular del plasminógeno (tPA). El tPA, principal activador fisiológico,
difunde desde las células endoteliales y convierte al plasminógeno, absorbido
en el coágulo de fibrina, en plasmina. La plasmina degrada entonces el polímero
de fibrina en fragmentos pequeños que son eliminados por el sistema de limpieza
de los monocitos-macrófagos. Aunque la plasmina puede degradar también el
fibrinógeno, esta reacción permanece localizada:
1) El tPA activa el
plasminógeno con más eficacia cuando está absorbido en los coágulos de fibrina.
2) Toda la plasmina que penetra en la circulación es
rápidamente unida y neutralizada por el inhibidor alfa2 de la plasmina.
3) Las células
endoteliales liberan un inhibidor del activador de plasminógeno (PAI 1), que
bloquea la acción del tPA
El sistema plasmático de la coagulación está estrechamente
regulado, de modo que tan sólo una pequeña cantidad de enzima de la coagulación
se convierte en su forma activa. En consecuencia, el tapón hemostático no se
propaga más allá del sitio de la lesión. La regulación precisa es importante,
ya que en un sólo mililitro de sangre, existe el suficiente potencial coagulativo
como para coagular todo el fibrinógeno corporal en 10 a 15 segundos.
La fluidez
de la sangre está mantenida por el propio flujo sanguíneo, que reduce la
concentración de reactantes, la absorción de factores de coagulación en las
superficies, y la presencia de múltiples inhibidores en el plasma. Los
inhibidores más importantes que ayudan a mantener la fluidez de la sangre son
la antitrombina, las proteínas C y S y el inhibidor de la vía del factor
tisular.
El
mecanismo de coagulación
Se denomina coagulación al proceso por el cual la
sangre pierde su liquidez, tornándose similar a un gel en primera instancia y
luego sólida, sin experimentar un verdadero cambio de estado.
La coagulación tiene lugar en tres etapas
fundamentales:
1. En
respuesta a la rotura o daño de vaso sanguíneo se forma un complejo de
sustancia llamado activador de la protombina.
2. El
activador de la protombina cataliza la conversión de protombina en trombina.
3. La
trombina actúa como enzima convirtiendo el fibrinógeno en hebras de fibrina que
une las plaquetas, las células sanguíneas y plasma generando el coágulo.
Formación
del activador de protombina
La protombina es una proteína inestable que se
escinde con facilidad en compuestos más pequeños, entre ellos trombina. El hígado
produce continuamente protombina. Si el hígado no la produjera, la
concentración de plasmática de protombina descenderá en 24 horas hasta cifras
que impedirían la coagulación normal de sangre. El hígado necesita vitamina K
para su activación normal de protombina. Por tanto, la falta de vitamina K como
presencia de una hepatopatía impide la formación normal de protombina y se
siguen de diátesis hemorrágica.
El activador de protrombina (protrombinasa) es un
complejo enzimático formado por el FXa, iones Ca2+ fosfolípidos de
origen tisular o plaquetario y el FV. La formación de este complejo se puede
alcanzar por dos vías diferentes aunque estrechamente relacionadas: la vía
extrínseca en la que el proceso se pone en marcha por un daño tisular y la vía
intrínseca, por el contacto de la sangre con una superficie diferente al
revestimiento endotelial intacto de la pared vascular; de cualquier manera, la
formación del activador de protrombina es necesaria para la siguiente fase del
proceso, esto es, la conversión de la protrombina en trombina. Ambos mecanismos
o vías deben considerarse como sistemas complementarios y nunca competidores,
ya que su existencia garantiza la reparación de los traumatismos a que están
expuestos los vasos sanguíneos.
Vía
extrínseca
Este mecanismo
extrínseco de formación del activador de la protombina Que comienza con el traumatismo de pared
vascular y de los tejidos extravasculares; tiene lugar a través de los tres
paso:
- Liberación de la trompoblastina tisular: el tejido traumatizado tisular libera un complejo de varios factores conocidos como tromboplastina tisular: dichos factores abarcan fosfolipidos de la membrana del tejido traumatizado y un complejo lipoprotéico que actúa como enzima proteolítica.
- Activación de factor X para forma el factor X activado. El complejo lipoprotéico de la tromboplastina tisular se une formado un complejo con el factor VII de la coagulación y, en presencia de los fosfolipidos tisulares y de iones de calcio, actúa enzimáticamente sobre el factor X para crear el factor X activado.
- Efector del factor X activado para formar el activador de la protombina. El factor X activado genera de inmediato un complejo con los fosfolipidos tisulares liberado como parte de la tromboplastina tisular y con el factor V, dando lugar a otros complejos llamado activador de protombina.
Vía
intrínseca
Este mecanismo intrínseco de formación del activador
de la protombina comienza con un traumatismo sanguíneo o la exposición de la
sangre al colágeno en la pared vascular dañada. Todo ello ocurre siguiendo a la
cascada de reacciones:
- Activación del factor XII y liberación de fosfolipidos plaquetarios. Atreves del traumatismo se activa el factor XII creándose una enzima proteolítica llamada factor XII activado. Al mismo tiempo, el traumatismo sanguíneo daña plaquetas y determina la liberación de fosfolipidos plaquetario que contiene una lipoproteína, conocida como factor III plaquetario, que interviene en la sucesivas reacciones de coagulación.
- Activación del factor XI. El factor XII activado actúa enzimáticamente sobre el factor XI y lo activa. Este segundo paso de la vía intrínseca requiere cininógeno de alto peso molecular.
- Activación del factor IX por el factor XI activado. El factor XI activado actúa después enzimáticamente sobre el factor IX para actívalo.
- Activación del factor X. El factor X activado, junto al factor VII y con los fosfolipidos plaquetarios y el factor III de las plaquetas traumatizadas, activa el factor X. Cuando la existencia del factor VIII o de las plaquetas escasean, este paso resulta deficiario. El factor VIII es el factor del que carecen las personas hemofílicas clásicas. Las plaquetas son el factor de coagulación del que carecen persona que sufren trombocitopenia , una enfermedad hemorrágica.
- Activación del factor X activado para formar el activador de la protombina. este paso de la vía intrínseca coincide con el ultimo de la vía extrínseca (es decir , el factor X activado se combina con el factor V y las plaquetas o los fosfolipidos tisulares para formar el complejo llamado activador de la protombina). A su vez, el activador de la protombina escinde la protombina en trombina y pone el en marcha el proceso final de la coagulación.
Formación
de trombina
La trombina se forma a partir de la escisión de la
molécula de protrombina (α2-Glb). La velocidad de la formación de la trombina
es el factor más importante de los que determinan el tiempo necesario para la
coagulación. La acción del FXa en presencia Ca2+ pero sin la participación de
otros cofactores es excesivamente lenta, sin embargo la activación de la
protrombina se acelera unas 1000 veces cuando el FXa interviene junto con el
FVa, fosfolípidos e iones Ca2+. Para que el FV pueda participar como cofactor
en esta reacción debe ser activado mediante la acción proteolítica limitada de
la propia trombina, del FXa o de ambos, de forma similar a lo que ocurre en la
vía intrínseca con el FVIII. La trombina formada puede catalizar la conversión
del fibrinógeno en fibrina en la tercera fase del proceso de coagulación.
El
fibrinógeno
Es una proteína soluble del plasma sanguíneo
precursor de la fibrina, su longitud es de 46 nm, su peso 340 kDa. Es
responsable de la formación de los coágulos de sangre. Cuando se produce una
herida se desencadena la transformación del fibrinógeno en fibrina gracias a la
actividad de la trombina.
Es una molécula fibrilar, que en sus extremos tiene
cargas fuertemente negativas. Estos extremos permiten la solubilidad del
compuesto y también repelen a otras moléculas del compuesto, previniendo la
agregación. Compuesto por tres pares de cadenas de polipéptidos que son, 2
cadenas Aα, 2 Bβ y 2γ (Aα,Bβ,γ)2 unidas por enlaces disulfuro, estas cadenas
además están genéticamente ligadas y reguladas en forma coordinada en el ser
humano. Estas cadenas son sintetizadas en el hígado.
Conversión
de fibrinógeno en fibrina
El fibrinógeno es una proteína dimérica (340.000
daltons) producida en el hígado. La formación de la fibrina tiene lugar por la
acción enzimática de la trombina limitada a enlances Arg-Gli del fibrinógeno.
La trombina libera fragmentos peptídicos pequeños (fibrinopéptidos A y B), fase
a la que sigue la agregación de los monómeros de fibrina, el polímero de
fibrina así formado es todavía soluble y forma una malla, inicialmente poco
compacta. Posteriormente, y gracias a la intervención del FXIII, ésta se hace
insoluble y la red de fibrina se compacta. El FXIII es activado por la trombina
en presencia de Ca2+. El FXIIIa cumple una doble función la de estabilización
del coágulo de fibrina y la de protección del mismo al impedir la fibrinolisis
excesiva. De esta forma, se produce finalmente, el coágulo sanguíneo que
consiste en una malla o red de hilos de fibrina que aprisionan en su interior a
GR, GB y plaquetas, y que se adhiere a los bordes lesionados de la pared
vascular para detener la pérdida de sangre.
Control
de la coagulación sanguínea
La formación del coágulo sanguíneo es un fenómeno
espacialmente limitado a aquellos puntos del endotelio vascular que han
resultado dañados, evitándose la aparición de trombos indiscriminados en
cualquier otro punto de la circulación. En la regulación del proceso
hemostático participan varios mecanismos:
- Intervención del endotelio para limitar la agregación plaquetaria, al convertir las prostaglandinas liberadas por las plaquetas en prostaciclinas que actúan como agentes antiagregantes.
- Confinamiento de la reacciones al espacio en el que tiene lugar la formación del coágulo.
- Rápida desaparición de la circulación de las formas activadas de los factores de coagulación, gracias a laacción del SMF.
- Existencia en la sangre de inhibidores fisiológicos de la coagulación, donde destaca la antitrombina III que inhibe la actividad de la trombina y de los factores IXa y X, y cuya acción se potencia en presenciade heparina (cofactor antitrombinaIII-heparina). Otros inhibidores son: proteína C, α2-macroglobulina, el cofactor II de heparina y el inhibidor plasmático de proteinasas (EPI).
Prevención
de la coagulación sanguínea en el sistema vascular normal
Los principales factores que impiden la coagulación
dentro de los vasos sanguíneos son:
- La lisura del endotelio, que evita la activación por contacto del sistema intrínseco.
- Una capa de glucocáliz del endotelio que repele los factores de coagulación y las plaquetas.
- Una proteína unidad, a la membrana endotelial (llamada trombomodulina-trombina) que ligada la trombina.
Heparina: Cuando existe un exceso de heparina, la
trombina de la circulación desaparece casi instantánea. Los mastocitos del tejido conjuntivo
pericapilar de todo el organismo y los basofilos de la sangre producen
heparina. Estas células continúan secretando pequeña cantidades de heparina que
difunde por el aparato circulatorio.
Lisi de los coágulos sanguíneo: El plasminógeno es
una proteína del plasma que, cuando se activa, se trasforma en la sustancia
llamada plasmina, una enzima proteolítica parecida a la tripsina.
Enfermedades
que causa hemorragia excesiva en los seres humanos
La hemorragia excesiva puede deberse a una carencia
de vitamina K, a hemofilia o a trombocitopenia (defiencia de plaquetas). La hemofilia obedece a una deficiencia de los
factores VII o IX y se da casi exclusivamente en hombre. La hemofilia A, o
clásica, obedece a una carencia del factor VIII y constituye un 85% de los
caso. El 15% son consecuencia de la
ausencia del factor IX. Estos dos factores se transmite por vía genética a
través del cromosoma femenino como un rasgo recesivo; las mujeres casi nunca padece hemofilia, ya
que al menos uno de los dos cromosomas X tiene los genes adecuado.
Trombocitopenia es deficiencia de plaquetas en el
aparato circulatorio. Las personas con trombocitopenia tienden a sangrar por
los vasos pequeños o capilares. En
consecuencia, se producen pequeñas hemorragia puntiformes por todo el
organimos. La piel de esta persona suele mostrar pequeñas manchas purpúreas,
motivo por el cual la enfermedad recibe el nombre de púrpura trombocitopenia.
Tratamiento (Fármacos
anticoagulantes)
Heparina
no exagerada
Heparina
no fraccionada (heparina sódica)
Acelera la acción de la antitrombina III e inactiva
el factor Xa de la cascada de coagulación. Se administra de forma intravenosa.
Requiere monitorización del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA).
Su acción se revierte con sulfato de protamina.
Heparinas
de bajo peso molecular (HBPM)
La heparina de bajo peso molecular inactiva el
factor Xa. Se administra de forma subcutánea, y tiene una vida media más larga.
Inhibidores
selectivos del factor X
Fármacos como fondaparinux.
Anticoagulantes
orales
Inhibidores
de la vitamina K: Cumarinas
Son fármacos como el acenocumarol o la warfarina.
Inhiben las síntesis hepáticas de los factores de coagulación dependientes de
vitamina K. Están contraindicados en el embarazo por producir efectos teratogénicos.
Anticoagulantes
inhibidores directos de trombina
El dabigatran es un inhibidor directo de la
trombina, es un profármaco que se transforma rápidamente en dabigatran de forma
directa y reversible a la trombina, eliminación vía renal. Vida media de 14
horas. Su actividad anticoagulante es predecible y no necesita monitorización.
No se metaboliza por las isoenzimas del citocromo p450, escasas interacciones
farmacológicas.
Nuevos
anticoagulantes orales
Son fármacos como dabigatrán, rivaroxaban o
apixaban.
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